Чикагские ученые обнаружили, что при высокой активности рецепторов к женскому половому гормону эстрогену ERα нейроны вентральной области покрышки у мышей сильнее возбуждаются в ответ на этанол, сообщается в . Другие разновидности эстрогеновых рецепторов не так сильно меняют реакцию нервных клеток на алкоголь. Интересно, что блокировка ERα влияет на потребление алкоголя самками, но не самцами. Вероятно, механизмы развития алкоголизма у двух полов различаются.
И у человека, и у грызунов вероятность развития алкоголизма выше для женского пола. Последствия зависимости от этанола для женщин тоже более серьезны: у них из-за регулярных запоев чаще наблюдаются поражения печени, сердца и мозга, а также растет риск рака молочной железы. Также известно, что женщины больше пьют, когда у них в крови повышен уровень эстрогена (17β-эстрадиола или E2). То же показали в экспериментах на мышах.
Эстроген как гормон действует, когда связывается с соответствующими белками-рецепторами на поверхности различных клеток или внутри них и активирует эти рецепторы. Несмотря на то, что 17β-эстрадиол — половой гормон, он, как и другие гормоны, оказывает эффект не только на органы половой системы, но и на мозг, почки, кости и другие органы. Активность какого типа рецепторов к эстрогену влияет на восприятие алкоголя, не было ясно. Но известно, что в формировании зависимостей участвуют нейроны вентральной области покрышки (ventral tegmental area, VTA) — части среднего мозга, и в них есть эстрогеновые рецепторы как минимум двух типов — ERα и ERβ.
Влияние эстрогена на клетки VTA изучили сотрудники Иллинойсского университета в Чикаго под руководством Эми Лейсек (Amy Lasek). Они провели электрофизиологические эксперименты на срезах мозга, проходящих через вентральную область покрышки, и поставили поведенческие пробы на мышах обоих полов. В ходе опытов на срезах ученые записывали электрические сигналы нейронов VTA, которые возникали в ответ на добавление этанола в питательный раствор. При этом на часть препаратов вентральной области покрышки действовали агонистами и антагонистами ERα и ERβ-рецепторов. Это активировало рецепторы или, наоборот, подавляло их. Исследователи отмечали, как изменение активности ERα и ERβ в нейронах VTA влияет на ответ этих клеток на присутствие алкоголя.
Чтобы выяснить, как активация эстрогеновых рецепторов действует на тягу животных к спирту, авторы вводили в вентральную область покрышки живых мышей лентивирусные векторы с малыми РНК со шпилечными структурами (shRNA), которые блокировали образование ERα или ERβ. Рецепторы существуют определенное время, а малые РНК не позволяли экспрессироваться соответствующим генам и делать новые рецепторные белки на замену старых. Таким животным, когда они оправлялись от операции по введению векторов, три раза за неделю ставили на 2–4 часа поилку с 20-процентным раствором этанола, а потом измеряли концентрацию этого спирта в крови.
Когда активность ERα в нейронах вентральной области покрышки была повышена, они чаще (p<0,0001) разряжались в ответ на присутствие этанола. Активация ERβ не оказывала такого эффекта. Скорее всего, эстроген в данном случае действует через глутамат: одна из разновидностей рецепторов к этому нейромедиатору, mGluR1, связана с ERα, и введение антагониста mGluR1 сводило на нет эффект от активации ERα. В поведенческих экспериментах блокировка образования ERα на 30 процентов снижала количество алкоголя, которое потребляли мыши, а ERβ — на 16 процентов. Эффект наблюдали только у самок, хотя в VTA самцов тоже есть эстрогеновые рецепторы. Вероятно, механизмы развития зависимости от этанола у двух полов неодинаковые.
Механизмы развития алкогольной зависимости и способы борьбы с ней в подавляющем большинстве случаев изучают на мышах и крысах. К примеру, в 2019 году выяснили, что крысы, которым периодически вводили иглу для акупунктуры в определенную точку на запястье, гораздо реже пользовались возможностью выпить, чем животные-алкоголики, к которым не применяли акупунктуру. Предполагается, что иглоукалывание меняло психологический эффект от принятия этанола. Другой способ снизить его потребление — блокировать ферменты, которые перерабатывают этиловый спирт и продукты его распада. На мышах этот метод показал приемлемые результаты.
Однако стоит помнить, что способность превращать этанол в другие вещества заметно варьируется у разных млекопитающих. У приматов и рукокрылых она гораздо выше, чем у грызунов. Поэтому, возможно, тестировать средства борьбы с алкоголизмом в ряде случаев лучше на них.